染色体15q bp4-bp5在一个女孩中删除夜间凸角癫痫,偏头痛,外接的高血压和语言损伤

文章信息

J癫痫res。 2020; 10(2):84-91
发布日期 (电子的):2020年12月31日
DOI: //doi.org/10.14581/jer.20014
1儿科和儿科紧急单位,大学医院“Policlinico-Vittorio Emanuele”,卡塔尼亚, Italy
2卡塔尼亚单位,生物医学研究与创新研究所(IRIB),国家研究委员会,卡塔尼亚, Italy
3生物医学与生物技术科学系(Biometec),卡塔尼亚大学,卡塔尼亚, Italy
4卡塔尼亚大学,卡塔尼亚大学普通外科和医疗外科专业系, Italy
5儿科神经病学和肌肉疾病单位,IRCCS G. Gaslini's Institute,Genoa, Italy
6儿童神经内科,Nesmos部门医学院&心理学,“Sapienza”大学,C / O Sant'andrea医院,罗马, Italy
7健康促进与母婴科学系“G. D'Alessandro“,巴勒莫大学,巴勒莫, Italy
8新生儿学院大学医院“Policlinico-Vittorio Emanuele”,卡塔尼亚, Italy
通讯作者:Piero Pavone,MD,PHD,儿科和儿科紧急单位,大学医院“Policlinico-Vittorio Emanuele”,Via S. Sofia 78,Catania 95123,意大利,Tel。 + 39-0957435254-7435127,电子邮件;[email protected]
收到2020年9月02日;修订2020年10月06日;接受2020年11月25日。

抽象的

在健康受试者中报道了15Q13.3微缺失(Microdel15Q13.3)综合征(OMIM 612001)以及具有从轻度至严重神经系统疾病的广泛临床表现的个体,包括发育延迟/智障残疾,自闭症谱紊乱,精神分裂症,癫痫,行为问题和语音功能障碍。本研究探讨了这种基因组重排和夜间叶癫痫(NFLE)之间的联系,这可以改善临床解释。在一个8岁的女孩中进行了一个临床和基因组调查德诺维缺少侧翼的阵列比较基因组杂交分析检测到15Q13.3的断裂点(BPS)4和5,受到NFLE,偏头痛的影响,偏头痛,轻微的面部特征,轻度认知和语言障碍,以及受保护的高血压症。包括临床研究的文献调查。 9年后续随访表现出癫痫症的良性过程,癫痫发作的逐步减少和消失,对认知和语言技能的轻微改善,部分皮肤高血压消退,但稳定的偏头痛发作。 BP4-BP5删除和NFLE与女孩呈现的其他症状之间的可能关系与Microdel15q133中的表型特征的文献进行了审查。

介绍

15Q11-Q13基因座是通过低复制重复序列之间的非等位基因同源重组来重新排列的区域,其在低拷贝重复序列前导六个结构变异断点(BPS; BP1-BP6)之间,以及来自BP3至BP5的三种进一步的BPS映射在该区域。1,2夏普等人报道了15Q13.3微型(Microdel15Q13.3)综合征(OMIM 612001)的第一个描述。2谁描述了受次要面部特征影响的九个个体,轻度至中度智力残疾,癫痫和/或脑电图(EEG)调查结果。在这项研究中,检查了两个受试者表现出De Novo缺失的六个人,两种受影响的父母继承了分子异常,并且在其他两个中遗产未知。2从那时起,已经报道了超过一百个新案例。3最近,Lowther等人报道了对Microdel 15Q13.3的广泛研究。,4谁收集了246起案件(133名儿童和113名成人)加上来自当地队列的七个小说成年人。发育延迟/智力残疾(DD / ID)在57.7%,癫痫/癫痫发作中存在28%,致辞问题15.9%,自闭症谱系障碍(ASD)10.9%,精神分裂症(SCZ)在10.2%,情绪障碍中9%和注意力缺陷多动障碍(ADHD)为6.5%。4在23,838名的对照组中,未发现BP4-BP5缺失的病例。此外,在年轻时的人群中,研究了Lowther等人,4强调了行为障碍的高频率,如ADHD,侵袭性/愤怒,自残,浓度差,注意力差,监视差,脉冲性和其他类似特征,影响34.6%的病例。其他骚乱包括语音问题(13.5%),低呼吸(13.5%),脑异常(7.5%)和情绪障碍(9.5%)。值得注意的是,在BP4-BP5,BP3-BP4和BP4-BP5缺失中没有观察到统计学上显着的差异。4典型的1.6 MB删除留言至少七个基因(arhgap11b., MTMR15,myotubularin相关蛋白10 [MTMR10],trpmi.,kruppel样转录因子13a [KLF13],OTUD7A,胆碱能受体烟碱α7亚基[CHRNA7]),已知有助于与15Q13.3-缺失综合征相关的表型表现。5,6其中,CHRNA7基因被认为是负责鉴于Microdel 15Q13.3综合征的个体临床特征的主要候选基因。7

根据Van Bon等人的工作。615Q13在正常对照中发现了0.02%的微蛋白酶,并且在具有ID的受试者中约为0.3%。在观察到四个不同家庭的10个兄弟姐妹中有七个:一个人表现出轻度发展延误,四个只有学习问题,两个没有学习问题,17个证据中只有两个癫痫发作问题。通常,Microdel 15q13.3的临床特征在于,从健康到严重受影响的个体,癫痫发作,癫痫发作,行为问题和语音功能障碍的严重受影响的个体的宽度足够宽。相关的先天性畸形罕见。5,811

最近,我们已经描述了一个四个成员家庭,还有一个额外的无关男孩,具有15 Q BP3至BP5删除(Arr [HG19] 15Q13.1-Q13.3 [29,213,402-32,510,863] x1)。3所检查的受试者报告了广泛的临床特征,如轻度中等的ID,行为干扰,语音延迟和语言障碍。在该报告中,语言功能障碍符合15Q13.3综合征的显着特征,也是Pettigrew等人报告的观察结果所建议的。12

我们在此提出了一位9岁的女孩,随访9岁,受到Microdel 15Q.3影响的9年,他展示了夜间型叶癫痫(NFLE)型,与光环的癫痫发作,与轻微的面部特征相关,轻度认知和语言障碍,以及外血管障碍区域。 9年后随访后,报告了更多的癫痫发作。语言损伤和高温性达到了轻度改善。不过,这个女孩继续抱怨偏头痛的剧集。报道了涉及该地区BP4-BP5的病例的文献综述。

案例报告

伦理批准

该研究符合赫尔辛基世界医学会宣言的道德,并受意大利卡塔尼亚大学伦理委员会批准(道德委员会Catania 1临床登记N.95 / 2018 / PO)。知情同意是从秘书的父母获得的。

案例介绍

这个9岁的女孩是健康无关的意大利父母的第三个。姐姐和兄弟是健康的。在怀孕期间,母亲在妊娠期间提到了主要抑郁发作,但拒绝了任何药物帮助。据报道,既不报道雌蕊,感染,酒精摄入量或药物滥用。感受到正常的胎儿运动。这个女孩出生于预定的剖宫产的第38周的妊娠。她的出生体重为3,600克(50百分位数),身高为50厘米(第75百分位数),枕骨前周(OFC)为35厘米(50百分位数)。 Apgar得分分别为8和10分别为1和5分钟。发展里程碑略有推迟:第18个月的第一个单词,在第22个月没有支持。由于她的讲话延迟3年,她被称为言语康复,结果相当好。 9年来,由于她的发育延迟,语音障碍和贫困的学术表现,她被临床检查所达到了医院的“Policlinico-Vittorio Emanuele”卡塔尼亚(意大利)的儿科单位。此外,她的父母提到,在过去的2个月里,他们的女儿在苏格罗马斯之前的几个头痛患有几个小时,持续数小时,每周频率一次,它们也发现了急剧剧集的夜间剧集突然觉醒。在体力检查中,女孩处于良好的条件下。她的体重为45公斤(<第90百分位数,身高为140厘米(第90百分位),52厘米(50百分位)。小面部特征包括狭窄的前额尺寸,具有突出的分型结构。牙齿挤满了繁琐且肮脏的eyeteeth。眼睑特别是在中位数区域厚。丰富的Panniculus脂肪体主要在腹部和乳房区域看到。注意到,在两个上末端的伸长型表面中存在厚的Vellus头发存在的外接区域,覆盖着她们所有的肩部,额头和超级区域。左凸宫颈脊柱侧凸,弯曲的肩部和较短的脊髓胚轴水平。手脚很小。神经系统检查显示粗散,通常活跃的髌骨反射,轻度认知延迟和言语难度。所有常规实验室调查结果包括血统,电解质,血浆和尿氨基酸水平,甲状腺试验,有机酸,血浆嘌呤和总胆固醇是正常的。心电图和心脏超声检查没有发现异常。生殖器官正常,肝脏和脾脏是正常的限制。在这个女孩中,阵列比较基因组杂交(ACGH)分析在关键缺失区域BP4-BP5中脱落DE Novo缺失在15季度15 Q13.2-13.3(CHR 5:30,938,215-32,914,081,UCSC 2009 HG 19 Build)(Fig. 1)。肌电图,神经传导速度试验和眼科检查是正常的。在醒来的eeg录制(图2A在睡觉期间(图。2B)显示在前中心右区域的尖峰和波浪排放。在睡眠期间,记录了涉及武器和腿的刻板过度运动的刻板高温运动员运动的突然发作,与突然分辨率的发声和情绪面部表情相关联。三个小时后,注册了一个新的一集。一旦清醒,癫痫发作后,女孩出现了令人痛苦和烦躁。女孩和她的父母是分子核苷酸的。脑磁共振成像(MRI)揭示了右侧宽的CISTerna MAGNA,具有右逆向牢房蛛网膜囊肿(Fig. 3)。神经精神科评价显示了76款儿童施法者智力规模(WISC-III)。语言与稀少句子表达不佳,词汇不足。这个女孩表现出不愿意与未知的人交谈。用托吡酯处理作为通常的重新造成剂量(25-50mg /天)的差异差异。由于缺乏效力,用尾血管逐渐替代到硫化物的使用,其应用减少了头痛攻击和癫痫发作的正常化。然后我们继续跟进女孩(最后在18岁时进行)。抗惊厥治疗逐渐悬浮。现在在18年时,她的脑电图记录是正常的,没有缉获。语言也有温和的改善和Vellus头发的自发部分回归。她抱怨到现在与光环头痛的剧集。

图1

试验室重排的基因组视图(HG19)15Q13.2-13.3(CHR15:30,938,215-32,914,081)。以蓝色突出显示1.9 MB删除七种基因(FAN1,MTMR10,TRPM1,KLF13,OTUD7A,CHRNA7, 和Golga8o.)用红色框表示。

图2

显示尖峰和波浪的清醒eeg在额 - 中央右区域(a)中排出。睡眠脑电图显示背景高压和尖峰并波向前中心区域(B)。

图3.

脑磁共振成像图像揭示右侧宽脚轮巨大,具有右逆发牢房蛛网膜囊肿。

微阵列实验和数据分析

基因组DNA从药物和父母的外周血中分离出使用牛津基因技术(OGT)的高分辨率细胞体ISCA 8×60k微阵列分析结构异常。 ACGH根据制造商的建议(安捷伦Technologies,Santa Clara,CA,USA)进行。使用细胞软件(GRCH38组装;牛津Gene Technology,Oxford,UK)进行数据分析。

对于副本数量变体,解释是在基因组变体(DGV.TCAG.CA)数据库上使用公开可用的患者数据(DGV.TCAG.CA),解码Web的资源(Decipher.Sanger.ac.uk),来自临床基因组资源和发病率图的CNV​​数据集发展延迟。

ACGH揭示的ANAND A 1.9 MB缺失的CHR15Q13.2-13.3(CHR15:30,938,215-32,914,081,HG19)含有七种基因(FANCONI相关的核酸酶1 [ FAN1],MTMR10,瞬态受体潜在阳离子通道亚家族M成员1 [TRPM1],KLF13, OTUD7A, CHRNA7和golgin子家族的成员o [Golga8o.])(Fig. 1)。父母DNA的ACGH分析产生了正常的结果,证明了证据的重排德诺维.

数据收集过程

根据系统评价和荟萃分析的首选报告项目(PRISMA)陈述,通过PubMed,Cochrane图书馆,Scopus和科学数据库网检索了鉴定了BP4-BP5缺失的报告案件的出版物。 。总结了从文学调查中收集的主要临床特征表格1包括本研究。

临床特征概述报告患者BP4-BP5删除

讨论

这个女孩介绍了一种复杂系列的骚乱,包括轻度ID,标记延迟的语音,次要面部特征,偏重的高血压,偏头痛,与乳房类型的癫痫发作。在这个女孩中,癫痫发作的临床过程伴随着抗癫痫治疗的良好反应,尽管在最近的评估中,女孩仍然将偏头痛发作与光环抱怨。 ACGH分析在女孩中透露出来德诺维删除15季度15 Q13.2-13.3(CHR.15:30,938,215-32,914,081; HG19),其中一些关键基因(FAN1, MTMR10, TRPM1, KLF13, OTUD7A, CHRNA7, 和Golga8o.)涉及与Microdel15Q13.3综合征相关的许多神经功能特征(Fig. 1)。 8,13除了领导候选人CHRNA7神经发育,神经精神和癫痫病变的基因,1,6,14有趣的是发现基因组内容物的新潜在连接,以证明者所显示的临床表型。分析潜在的基因型 - 表型相关性,DNA修复酶的作用FAN1基因可防止染色体断裂点的染色体脆性和病理作用。FAN1缺乏导致双链DNA断裂修复过程中的DNA损伤和异常,从而提高了对神经损伤的易感性,例如SCZ或ASD。15 MTMR10基因属于蛋白质酪氨酸磷酸酶系列,虽然催化不活性,但在神经元脑多巴胺能神经元途径中可能以某种方式重要,如SCZ的病原体机制鉴定的多巴胺受体的磷酸化活性。16,17在基因中存在临床相关性TRPM1KLF13。失去的功能后果TRPM1KLF13基因与皮质视力障碍有关,4,18和心脏异常6在一些Microdel 15Q13.3载体中观察到。瞬态受体潜在通道在Peptidergic Nociceptors的神经末端和表皮和毛发设备的角质质细胞中表达,表明了一个推定的作用TRPM1偏头痛机制中的基因,19在高温下,20分别。编码的蛋白质Golga8o.预计已经参与了Golgi组织和主轴组装。积累证据已经建立了胶林在神经元兴奋性,极性,迁移和应力响应中的功能介绍,解决了它们对神经疾病的贡献。2123

Microdel 15Q13.3的临床表现出现了各种各样的临床表现,包括正常表型,边缘IQ,严重的认知障碍,自闭症,癫痫发作,双相障碍和精神分裂症。2415Q13.3杂合微筛综合征包括一种复杂且异质的临床表现形式,具有一系列神经发育障碍,其中认知缺陷是最普遍的缺陷。还报告了癫痫和行为障碍。14可变表型表达性和严重程度与不完全的渗透有关。25携带纯合的Microdel 15Q13.3表明在认知和行为下降,运动功能障碍,皮质视力视力和癫痫中具有更严重的表型。3为了提供对与BP4-BP5重新排列相关的异常表型的更深入检查,我们系统地审查了先前报告的个体的临床结果,并包括本发明女孩的数据。

由文献收集的数据总结在表格1.1,2,4,6,911,14,24,2628案例报告不包括少于两个受试者。在117个个体中,最常见的临床表现因DD / ID(76.9%),行为异常(51.2%),语音损伤(42.7%)和癫痫(30.7%)表示。面部特征(13.6%),眼镜损害(5.9%)和壁炉的参与(3.4%)均不得不减少经常报告。严重的先天性畸形是罕见的。通过这些报告获得的数据与15Q13.3缺失相关的临床特征是可变的,并且肯定受到进行的选择性系统的影响。如上所述,癫痫疾病是Microdel 15q13.3中最目前的临床特征之一,但对于我们的知识,到目前为止,只描述了与该疾病相关的单一的NFLE。27在1,040个个体的筛选中,具有未知病因的DD / ID,Sharp等人。2用Microdel的九个个体确定了Microdel 15Q.3。对临床光谱的评估非常均匀,并由9/9名患者中的温和/中度DD / ID组成,并在6/9中癫痫患者组成。在Helbig等人报告的12例癫痫发作中,10四个受到肌阵挛的影响,加上广义滋补克隆癫痫发作(GTC);缺席三个;三个通过缺席加gtcs;并且两个通过缺席加上肌阵挛癫痫发作和GTC。 Dibbens等人。11描述了七种案例:三种与幼年肌阵挛性癫痫;三与儿童缺席癫痫,和少年缺席癫痫。 Ben-Shachar等人报道了单一的癫痫病例;14梵恩等人的两种案例。,6另一个由hassfurther等。 28在18个具有Microdel 15q13.3的人群中,Ziats等人。27报告癫痫发作三种患者:一个缺席,一个带GTC,一个带NFLE。在大多数情况下,根据受影响的个体的年龄,癫痫类型及其相关oouce的标准实践,遵循癫痫疗法。29在BP4-BP5删除的情况下,脑MRI异常罕见报告。在Van Bon等人的研究中,6脑MRI是在六个患有微缺失的15个体中所必需的,并且只有三种呈现异常:蛛网膜囊肿,实质发育不全,具有实质结构的脱位,侧腹扩张和轻度胼um患者的分部痉挛性;弥漫性在左侧和颞区区域中改变围手术和皮质白质;非特异性增加蛛网膜下腔空间的大小。在证书中,脑MRI公开了一种右侧CISTerna MAGNA,具有右侧小脑胰囊泡囊肿,结果看起来不与女孩展示的癫痫表型相关。

在这项研究中,女孩介绍了NFLE的临床诊断,也称为睡眠相关的HyperMotor癫痫。 NFLE是一种局灶性癫痫,主要表现为儿童时代,临床发作,其突然发生,并且短暂的持续时间(通常约几秒钟),并且通常在非快速眼球运动期间与睡眠相关。癫痫发作与电动机复杂的模式涉及武器和腿,具有与窃窃私语,发声或尖叫相关的动态运动。在某些情况下,可能发生不对称的滋补,透析或滋补症状姿势。这些剧集可能在同一个夜晚进行复发,并且可能出现在令人醒来期间。30患有睡眠障碍的差异诊断并不容易,并且在剧集期间需要这一领域专家的直接证明。31EEG和视频EEG提供了很大的帮助。危机来自正面区域,但也可能具有时间,流动的和后代。29

n可以偶尔表达或通过常染色体显性传输(ADNFLE)继承。 kurahashi和hirose.30建议在大约70%的病例中报告癫痫发作的癫痫发作时对NFLE治疗NFLE。在该证据中,我们使用Carbamazepine以下作者的建议30获得良好的结果。突变CHRNA4编码神经元烟碱乙酰胆碱受体的ALFA-4亚基的基因已被广泛显示出adnfle。31在这种疾病中,最近的证据也鉴定了许多杂合的变异CHRNB2, CHRNA2, KCNT1, DEPDC5, 和基因。32,33具有Microdel 15Q13.3的证据称为NFLE癫痫发作类型作为ZIATS等人报告的三种病例之一。27该证据表明其他症状可能与Microdel 15q13.3的可能有关:语言障碍和高血压。如同报道表格1,在42.7%的病例中确定了BP4-BP5区域的主题语言损害,这可能与这些受试者提出的认知障碍相关。但是,在证据中,女孩的语言损害比她的认知延迟更加相关。在报告呈现BP3-BP5删除的四个家庭成员和无关男孩的特征时,有人指出,与智障患者水平相比,语言延迟更加明显,这表明可能的基因型表型相关性。 3

Pettigrew等人的报告证实了这一假设。12根据其中在85例患有Microdel 15Q13.3的语言障碍的筛查队列中的筛查队列中,鉴定了缺乏ID的语言延迟。关于在女孩中观察到的先天性高血压,由Sharp等人报告了类似的发现。 2在九个病例中被观察到。高温异化被定义为末端,末端,Vellus或Lanugo的过度生长,在身体的区域不依赖于雄激素。34高强化病在先天性,晚期发作,广义,局部化,遗传或获得的中。35,36在女孩中,Hypertrichosis是先天性的,主要是围绕着臂和肩部的,并且在脸上不太可见。由于在Microdel 15Q13.3综合征的受试者中没有报告头痛的情况,在女孩中观察到的这种发现应被视为偶然。这个女孩呈现的症状课程特别良好,因为癫痫发作患者在九年后的临床和脑电图统一化后显示出在抗惊厥治疗下的渐进性改善。在认知和语言干扰中还注意到轻度改善,而偏头痛的情节保持稳定。

Microdel 15Q13.3的女孩显示出一些特殊的症状,如NFLE,ID,语言延迟,高血压,其在具有相同微缺失的个体中据报道。存在假设基因型和表型之间的可能相关性。本研究的局限性仍然是关于微模型15Q13.3综合征的新信息以及重新排列在引起这种不可预测和可变的表型的作用。但是,类似的观察值得证实或修改报告的临床信息。

笔记

利益冲突

作者声明他们没有利益冲突。

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图1

试验室重排的基因组视图(HG19)15Q13.2-13.3(CHR15:30,938,215-32,914,081)。以蓝色突出显示1.9 MB删除七种基因(FAN1,MTMR10,TRPM1,KLF13,OTUD7A,CHRNA7, 和Golga8o.)用红色框表示。

图2

显示尖峰和波浪的清醒eeg在额 - 中央右区域(a)中排出。睡眠脑电图显示背景高压和尖峰并波向前中心区域(B)。

图3.

脑磁共振成像图像揭示右侧宽脚轮巨大,具有右逆发牢房蛛网膜囊肿。

表格1

临床特征概述报告患者BP4-BP5删除

Shinawi等。1 Sharp等人。2 Lowther等人。4 van bon等人。6 Miller等人。9 Helbig等人。10 Dibbens等人。11 Ben-Shachar等人。14 Pagnamenta等。24 masurel-paulet等。26 Ziats等人。27 Hassfurther等人。28 全部的 (%) 现案
不。案例 10 9 6 15 5 12 7 14 3 15 15 6 117.0 1
次要面部特征 1 1 NR. 6 NR. NR. NR. 4 NR. 4 NR. NR. 13.6 +
DD / ID 9 9 6 14 5 3 NR. 14 2 14 8 6 76.9 +
言语障碍 NR. 3 5 NR. 5 NR. NR. 14 3 15 NR. 5 42.7 ++
asd. NR. 1 NR. 1 3 NR. NR. 6 3 1 2 NR. 18.8
癫痫 3 6 NR. 2 NR. 12 7 1 NR. 2 3 1 30.7 n
重大失式 NR. 3 NR. NR. 4 NR. NR. NR. 2 NR. 3 2 11.9
行为障碍 NR. 2 7 6 5 NR. NR. 9 3 12 10 6 51.2
眼部异常 NR. NR. 1 3 NR. NR. NR. 1 NR. NR. NR. NR. 5.9
心脏异常 NR. 1 2 NR. NR. NR. NR. NR. NR. 1 NR. NR. 3.4
高血压症 NR. 1 NR. NR. NR. NR. NR. NR. NR. NR. NR. NR. ++
肥胖 NR. 1 NR. NR. NR. NR. NR. NR. NR. NR. NR. NR. +

包括案例研究,其中确定了更多受影响的受试者。

还报道了目前女孩的临床特征。

NR.,没有报道; DD / ID,发育延迟/智力残疾; ASD,自闭症谱系统; NFLE,夜间叶癫痫。